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| 本文作者： 黃錦 | 2018-09-20 18:52 |
根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的統(tǒng)計(jì)，全球人口有六分之一的死亡由癌癥造成，癌癥已成為世界第二大死因，僅2015年就有880萬(wàn)人死于癌癥，而就在WHO近期公布的最新癌癥數(shù)據(jù)顯示，2018年將有960萬(wàn)人死于癌癥。
隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，癌癥的治療方式也日趨成熟，包括外科手術(shù)，化療治療，放射治療等等。但是癌癥本身很少在早期表現(xiàn)出相應(yīng)癥狀，等到癥狀被發(fā)現(xiàn)并確診，癌癥一般已經(jīng)發(fā)展到了中晚期，此時(shí)癌細(xì)胞很大概率已經(jīng)轉(zhuǎn)移到其他器官和組織，根治難度就會(huì)加大，死亡率也會(huì)大大提高。
因此，癌癥的早發(fā)現(xiàn)和早治療就變得至關(guān)重要，而普通人定期的常規(guī)體檢面對(duì)早期癌癥檢測(cè)基本無(wú)效，MRI和CT等工具使用頻率又很低而且代價(jià)昂貴，市場(chǎng)需要一種能提早發(fā)現(xiàn)癌癥信號(hào)又經(jīng)濟(jì)的檢測(cè)工具。
組織活體檢查，即從患者體內(nèi)去一部分細(xì)胞或者組織，進(jìn)行病理學(xué)檢查確定病情的技術(shù)。根據(jù)記載，活檢最早是阿拉伯醫(yī)生Abulcasis（1013-1107）發(fā)明的，距今已經(jīng)快有1000多年的歷史?；顧z的好處是能從病灶的生物組織學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)病情做出診斷，而且經(jīng)濟(jì)實(shí)惠，但是也有它自身的局限性。
組織活體檢查的局限性體現(xiàn)在：首先，癌癥有異質(zhì)性，癌癥在發(fā)生轉(zhuǎn)移后，這時(shí)再僅僅取患者某個(gè)部位的癌組織就不能反映患者整體的情況，而對(duì)全部癌組織都進(jìn)行取樣在實(shí)操上難度較大。其次，有的腫瘤在受到手術(shù)的擾動(dòng)之后，會(huì)增加其加速轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。再次，不是所有患者的身體特質(zhì)都適合做活檢。最后，活檢具有一定的時(shí)滯，會(huì)對(duì)癌癥的及時(shí)治療帶來(lái)一定影響。
直到近年來(lái)體液活體檢查的出現(xiàn)，上述的問(wèn)題終于得到了解決，而且體液活檢還能提前診斷出癌癥，這也是為什么體液活體檢查被《MIT Technology Review》評(píng)為2015年十大突破性技術(shù)的原因。
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，體液活檢就是通過(guò)血液或者尿液來(lái)對(duì)癌癥等疾病做出診斷。目前體液活檢的檢測(cè)內(nèi)容主要包括檢測(cè)血液中游離的循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）、腫瘤DNA（ctDNA）、循環(huán)RNA（Circulating RNA）和外泌體（攜帶有細(xì)胞來(lái)源相關(guān)的多種蛋白質(zhì)、脂類、DNA、RNA等）。其中ctDNA、循環(huán)RNA和外泌體是腫瘤自身分泌，或者腫瘤細(xì)胞死亡時(shí)釋放的物質(zhì)。
這四種物質(zhì)均可進(jìn)入腫瘤內(nèi)部生長(zhǎng)的血管，最終實(shí)現(xiàn)全身循環(huán)，這是醫(yī)生可以通過(guò)靜脈血液檢測(cè)這些物質(zhì)是否存在的理論基礎(chǔ)。
而體液活檢快速發(fā)展的技術(shù)基礎(chǔ)則源自兩場(chǎng)技術(shù)革命。
第一是基因測(cè)序，從1977年第一代DNA測(cè)序技術(shù)（Sanger法）出現(xiàn)，發(fā)展到現(xiàn)在的三十多年時(shí)間里，測(cè)序技術(shù)已經(jīng)取得了相當(dāng)大的發(fā)展，越來(lái)越多的人使用該技術(shù)解碼基因組數(shù)據(jù)，尋找與疾病或者長(zhǎng)壽有關(guān)聯(lián)的遺傳信息。第二就是信息技術(shù)，信息技術(shù)革命帶來(lái)了越來(lái)越多高性能的計(jì)算機(jī)，移動(dòng)電話和實(shí)用的軟件，人們能夠以越來(lái)越快的速度處理海量的基因數(shù)據(jù)從而得到分析結(jié)果。
反過(guò)來(lái)，體液活檢的發(fā)展也催生了一批優(yōu)質(zhì)的癌癥檢測(cè)公司，而且，根據(jù)醫(yī)療研究機(jī)構(gòu)Kalorama Information的預(yù)測(cè)，全球體液活檢市場(chǎng)的規(guī)模有望在2021年達(dá)到13億美元，正在逐漸成為一個(gè)朝陽(yáng)產(chǎn)業(yè)。
根據(jù)所用檢測(cè)方法的不同，體液活檢公司大概可以分為三類。
CTC，循環(huán)腫瘤細(xì)胞，是從原發(fā)性或繼發(fā)性腫瘤上脫落并進(jìn)入血液循環(huán)的完整腫瘤細(xì)胞。CTC存在，就意味著患者患有轉(zhuǎn)移性疾病。對(duì)于大多數(shù)癌癥患者而言，CTC在血液中的豐度極低，大約每100萬(wàn)個(gè)血細(xì)胞（約1ml血液中）才混雜著1個(gè)腫瘤細(xì)胞，因此從血液中捕獲CTC技術(shù)難度極高，一般而言，此類活檢都是從富集步驟開(kāi)始，以便提高CTC的濃度。
目前的研究認(rèn)為，通過(guò)分析患者血液中CTC的數(shù)量變化，可以判斷患者癌癥的進(jìn)展程度，比如是否發(fā)生轉(zhuǎn)移，還能分析患者對(duì)治療的響應(yīng)程度。
目前專注于CTC診斷的公司有Biocept，Janssen Diagnostics，Qiagen，Epic Sciences和CytoTrack等。其中，成立于1997年的Biocept已在NASDAQ掛牌上市，市值730萬(wàn)美金，其基于CTC和ctDNA的體液活檢技術(shù)已覆蓋包括肺癌，結(jié)直腸癌，胃癌，乳腺癌和黑色素瘤等領(lǐng)域的診斷與指導(dǎo)治療。
ctDNA是片段化的DNA，由癌細(xì)胞在凋亡或壞死過(guò)程中釋放到血漿，其攜帶了大量癌細(xì)胞的信息，因此通過(guò)分析ctDNA可以了解患者的癌細(xì)胞情況。最重要的是，不同于轉(zhuǎn)移指標(biāo)CTC，ctDNA有望成為一種檢測(cè)癌癥發(fā)生與否的早期指標(biāo)，但是，ctDNA片段極其稀少，而且癌癥早期死亡破裂的癌細(xì)胞也較少，這使得其分離和鑒定都變得十分困難。由于總的游離DNA（cfDNA）樣本中存在少量ctDNA，因此業(yè)界一般使用高度靈敏的技術(shù)來(lái)檢測(cè)，比如PCR和新一代測(cè)序（NGS）。目前，包括產(chǎn)前診斷之父、香港中文大學(xué)教授盧煜明在內(nèi)的多個(gè)團(tuán)隊(duì)在內(nèi)，都在全力研究這種革命性的檢測(cè)手段。
目前ctDNA檢測(cè)領(lǐng)域的代表公司有Genomic Health，Grail，Guardant Health，Personal Genome Diagnostics和Pathway Genomics等。
其中，除了市值已經(jīng)24億美金的Genomic Health，名氣最大的莫過(guò)于后起之秀Grail和Guardant Health了。
Grail于2016年在加州門(mén)洛帕克市(Menlo Park)成立，主要利用生物科技從事癌癥檢測(cè)業(yè)務(wù)，其投資者包括微軟董事長(zhǎng)比爾·蓋茨和亞馬遜創(chuàng)始人貝索斯，其他投資方還包括中國(guó)互聯(lián)網(wǎng)公司騰訊，基因組測(cè)序公司Illumina，強(qiáng)生，百時(shí)美施貴寶制藥公司，新基醫(yī)藥和默克制藥，投資人陣容財(cái)力和技術(shù)兼?zhèn)洌胺Q豪華。
在Illumina的ctDNA測(cè)序技術(shù)的支持下，Grail的近年來(lái)交出的成績(jī)單也十分亮眼。
在2017年度的ASCO大會(huì)上，Grail匯報(bào)了其最新成果：挖掘到與腫瘤有關(guān)的少量DNA突變，打破傳統(tǒng)診斷方法因?yàn)橥蛔兤翁《鴻z測(cè)不到的壁壘。他們以124名晚期癌癥患者為研究對(duì)象，證實(shí)73%的腫瘤相關(guān)基因突變能夠在患者血液里游離的DNA片段中檢測(cè)到。該技術(shù)針對(duì)早期癌癥(I期到III期)的檢出率在56%到80%間不等，靈敏度為98%，為實(shí)現(xiàn)癌癥早期篩查邁進(jìn)重要一步。
在當(dāng)年的5月，Grail還宣布了與香港的早期診斷技術(shù)公司Cirina的合并。而Cirina正是由前文提到的，香港中文大學(xué)教授，血液診斷領(lǐng)域的先驅(qū)，無(wú)創(chuàng)DNA產(chǎn)前檢測(cè)奠基人盧煜明教授（Dennis Lo）創(chuàng)立的，他掌握著血液診斷技術(shù)中的一些關(guān)鍵技術(shù)。此舉進(jìn)一步加強(qiáng)了GRAIL檢測(cè)早期癌癥的能力，比如盧煜明教授擅長(zhǎng)的鼻咽癌領(lǐng)域。
而且，Grail去年12月曾表示，公司首款癌癥檢測(cè)產(chǎn)品(鼻咽癌檢測(cè))將于2018年推出。此外，Grail還致力于乳腺癌檢測(cè)研究。
在今年3月完成3億美元的C輪融資之后，Grail繼續(xù)在朝著自己的目標(biāo)：創(chuàng)建“泛癌癥”篩選檢測(cè)服務(wù)而努力，據(jù)外媒報(bào)道，其下一步很可能會(huì)選擇在香港IPO并融資5億美元。
Grail的主要競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手Guardant Health也沒(méi)閑著。
Guardant Health成立于2013年，是加州的一家液體活檢公司，專注于癌癥的診斷控制，致力于找到患者某種特定腫瘤細(xì)胞的實(shí)時(shí)最佳治療方案。公司于2014年推出了其第一個(gè)商用血液癌癥篩檢產(chǎn)品Guardant360，該技術(shù)僅需2小瓶血就可以做非侵入式的癌癥篩查。
目前，Guardant Health已于17年5月完成了3.6億美元E輪融資，融資總額達(dá)5.5億美元，軟銀集團(tuán)是其最主要投資者。另外，全世界的腫瘤科醫(yī)師已經(jīng)針對(duì)患者使用了 Guardant360 高達(dá)35000次之多，使其成為應(yīng)用最廣泛的綜合液體活檢之一。
基于Guardant360的技術(shù)，公司現(xiàn)在還啟動(dòng)了癌癥早期檢測(cè)工作項(xiàng)目Project LUNAR，并計(jì)劃在五年內(nèi)對(duì)一百多萬(wàn)名癌癥患者的腫瘤DNA進(jìn)行測(cè)序。
外泌體，指的是包含了復(fù)雜RNA和蛋白質(zhì)的小膜泡。外泌體通常直徑只有幾十納米，研究人員在1981年才注意到這小家伙的存在，直到1987年它才有自己的名字“exosomes”。近年來(lái)，外泌體的研究在癌癥領(lǐng)域大放異彩，它之所以能夠作為癌癥的診斷工具，是因?yàn)橥饷隗w中攜帶著癌細(xì)胞的DNA，RNA和蛋白質(zhì)等信息，通過(guò)分析外泌體可以直接獲得癌細(xì)胞的基本信息。根據(jù)研究人員介紹，外泌體的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于，與CTC相比，外泌體的采集不需要大量的血液；而且，即使在冷庫(kù)里保存30年的血液，也可以分離和檢測(cè)出外泌體。
目前像Codiak BioScience，Exosome Diagnostics和Exosome Sciences都在開(kāi)展外泌體的研究。
2015年，Codiak的創(chuàng)始人，安德森癌癥中心癌生物學(xué)主任Raghu Kalluri于6月24日在《自然》上刊文稱，胰腺癌癌細(xì)胞外泌體（exosomes）中包含的一種蛋白有可能可以作為一種非侵入性診斷和篩查處于適合手術(shù)治療階段的早期胰腺癌。
據(jù)Kalluri介紹，基于外泌體的胰腺癌檢測(cè)手段特異性和敏感性非常高，更重要的是它可以將慢性胰腺炎與早期或晚期胰腺癌區(qū)分開(kāi)來(lái)。這對(duì)于檢測(cè)和治療胰腺癌無(wú)疑來(lái)說(shuō)是一個(gè)好消息，這也是Codiak在成立之初就能夠獲得高達(dá)3100萬(wàn)美元融資的重要原因，現(xiàn)在公司已經(jīng)進(jìn)入C輪，總?cè)谫Y額已達(dá)1.68億美元。
當(dāng)然也有其他另辟蹊徑的公司。
比如從癌細(xì)胞的對(duì)立面——免疫細(xì)胞進(jìn)行著手的Freenome，F(xiàn)reenome通過(guò)檢測(cè)血液中的CI DNA（循環(huán)免疫DNA）來(lái)檢測(cè)癌癥，比起CTC，單位血液里的CI DNA占比能達(dá)到80%，更容易檢測(cè)，目前公司已完成6500萬(wàn)美元的A輪融資，還得到了Google母公司旗下生命科學(xué)部門(mén)Verily的青睞，其產(chǎn)品也已經(jīng)開(kāi)始應(yīng)用于大腸癌檢測(cè)。
還有的體液檢測(cè)公司是利用RNA技術(shù)開(kāi)展癌癥檢測(cè)的，Cofactor Genomics，該公司在2015年得到了美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）150美元的資助，兩年后完成了A輪1800萬(wàn)美元融資，其基于circRNA的疾?。ㄑ芯勘砻鱟ircRNA與包括冠狀動(dòng)脈疾病，帕金森病，精神疾病和癌癥在內(nèi)的疾病密切的聯(lián)系）檢測(cè)技術(shù)對(duì)其他癌癥檢測(cè)技術(shù)來(lái)說(shuō)是一個(gè)重要補(bǔ)充。
從整體上來(lái)說(shuō)，大部分公司還是選擇了ctDNA路線，少部分選擇CTC，外泌體和RNA就更小眾了。
當(dāng)然，體液活檢領(lǐng)域少不了中國(guó)玩家的身影，包括華大基因，泛生子，達(dá)安基因，安諾優(yōu)達(dá)，藥明康德等公司都是這一領(lǐng)域的佼佼者。華大基因更是從2013年起就投入了大量的人力物力財(cái)力開(kāi)展癌癥腫瘤相關(guān)的臨床檢測(cè)服務(wù)，現(xiàn)在已經(jīng)成為唯一一家在CTC，ctDNA和外泌體三個(gè)方面全方位覆蓋體液活檢的企業(yè)。通過(guò)強(qiáng)大的自身技術(shù)實(shí)力，充沛的資金，華大基因有望成為與Grail等外企齊頭并進(jìn)的中國(guó)主力軍。
我們相信，隨著體液診斷技術(shù)的不斷成熟，普惠的癌癥早期檢測(cè)將不再是人們的夢(mèng)想。
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